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Carnosin –
eine natürliche multipotente lebensverlängernde Substanz

Aus L.E. Magazin, Januar 2001
Von Karin Granstrom Jordan, M.D.

Übersetzt aus dem Amerikanischen von Immo Jalass

Eine Substanz die unsere funktionalen Lebensgrundlagen – Zellen, Proteine, DNA-Lipide – schützt und nährt, kann guten Gewissens als ein Agens für Langlebigkeit bezeichnet werden. Wenn diese Substanz sicher ist, von Natur aus in der Nahrung und im Körper gegenwärtig und nachgewiesener Maßen die Lebensspanne bei Tieren und menschlichen Zellkulturen verlängert, dann gehört sie in jedes Programm, das die gesunde Verlängerung des Lebens im Auge hat. Berge von Untersuchungen zeigen, dass dem Carnosin ein derartiges Antialterungs-Potential zuzuschreiben ist.

Carnosin ist ein multifunktionales Dipeptid und stellt eine Kombination der Aminosäuren Beta-Alanin und L-Histidin dar. Langlebende Zellen wie Nervenzellen (Neuronen) und Muskelzellen (Myocyten) zeigen hohe Carnosinwerte. Das Carnosinniveau im Muskel von Tieren steht in Bezug zu ihrer maximalen Lebensspanne (Hipkiss AR et al., 1995).

Laboruntersuchungen zur Zellalterung (am Ende des Zyklus sich teilender Zellen) lassen vermuten, dass zuvor genanntes Faktum kein Zufall ist. Carnosin besitzt die bemerkenswerte Eigenschaft, Zellen in eben diesem Stadium zu verjüngen, ihr normale Aussehen wiederherzustellen und die zelluläre Lebensspanne zu erweitern.
Wie kommt diese zellverjüngende Wirkung zustande? Wir wissen bis heute noch nicht die ganze Antwort, aber seine Fähigkeiten könnten uns auf Schlüsselmechanismen der Gewebe- und Zellalterung weisen als auch auf Maßnahmen diesen entgegenwirken zu können.

Carnosin verkörpert das biochemische Paradox des Lebens: Elemente die das Leben ausmachen und erhalten – Oxygen, Glukose, Lipide, Protein, Spurenelemente – während es gleichzeitig durch Hemmung Leben zerstören kann. Vor dieser destruktive Eigenschaft schützt es jedoch durch seine potenten antioxidativen, antiglykolisierenden, aldehydlöschenden und metallchelierenden Eigenschaften (Quinn PJ et al., 1999, Hipkiss AR und Preston JE et al., 1998). Größter Nutznießer sind die wichtigsten Bausteine des Körpers - die Proteine.

Unser Körper besteht weitestgehend aus Proteinen. Unglücklicherweise neigen Proteine während ihres Alterungsprozessses durch Oxidation und Wechselwirkungen mit Zuckern oder Aldehyden zu destruktiven Veränderungen. Diese Proteinmodifikationen werden durch Oxidation, Carbonisierung, Überkreuzbindungen, Glykolisierung und dem Endprodukt fortgeschrittener Glykolisierung (AGE) verursacht und kommen in all den typischen Merkmalen des Alterungsprozesses wie Faltenbildung der Haut, Katarakten und Neurodegeneration zum Ausdruck. Carnosin hat sich in Untersuchungen gegen all diese Formen der Proteinmodifikation als wirksam erwiesen.
Als Antioxidanz neutralisiert Carnosin die schädlichsten Freien Radikale wie Hydroxylradikale, Superoxydradikale, den Singulettsauerstoff und die Peroxydradikale. Überraschenderweise zeigte sich Carnosin ebenfalls in der Lage, auch die Chromosomen vor oxidativer Schädigung zu schützen.
Die Fähigkeit von Carnosin zur Bindegewebsverjüngung erklärt seine günstige Wirkung bei der Wundheilung. Die Alterung der Haut ist an Proteinmodifikation gebunden. Beschädigte Proteine kumulieren, bilden Überkreuzbindungen in der Haut, bilden Falten und verursachen den Verlust an Elastizität. In der Linse des Auges sind Proteinüberkreuzbindungen Teil der Kataraktbildung.

Carnosinaugentropfen können eine Abnahme der Sehfähigkeit mit bis zu 100%tigem Erfolg bei primärem senilem Katarakt und mit bis zu 80%tigem Erfolg in Fällen von massivem senilen Katarakt verzögern (Wang AM et al., 2000).
Das Carnosinniveau sinkt mit dem Alter. So verringern sich die Carnosinwerte im Muskel zwischen dem 10ten und dem 70sten Lebensjahr um 63%, was der normalen altersbezogenen Abnahme an Muskelmasse und –funktion entspricht (Stuerenberg HJ et al.,). Da Carnosin die Wirkung eines pH-Puffers besitzt, kann es Muskelzellmembranen unter sauren Bedingungen muskulärer Anspannung vor Oxidation schützen. Carnosin ermöglicht dem Herzmuskel durch erhöhte Calciumreaktion in den Herzmuskelzellen eine erhöhte Kontraktionseffizienz (Zaloga GP et al., 1997).
Die hohen Carnosinwerte im Gehirn dienen als natürlicher Schutz vor äußeren Giften, vor Kupfer- und Zinkschädigung, Proteinüberkreuzbindungen und Glykolisierung, speziell aber vor Oxidation der Zellmembranen. Tierstudien zeigen einen weitgestreuten Schutz bei simulierten Schlaganfällen.

Neuere Untersuchungsergebnisse zeigen, das Kupfer und Zink in starkem Maße an der senilen Plaquebildung bei der Alzheimer Krankheit beteiligt sind. Chelatbildner für diese Metalle können derartige Plaquebildungen auflösen. Carnosin kann ebenfalls die Überkreuzbindung von Beta-amyloid, das zur Plaquebildung führt, verhindern. Ein Merkmal der Alzheimerkrankheit ist Schwächung der sog. Haargefäße im Hirn. In Laboruntersuchungen konnte festgestellt werden, dass Carnosin die Haargefäße vor Schädigung durch Beta-amyloid (seniles Plaquematerial) ebenso wie vor Produkten der Lipidoxidation und des Alkoholstoffwechsels schützt.
Da heute immer mehr Menschen vom Fleischverzehr Abstand nehmen – der Hauptlieferant für Carnosin – wird eine zusätzliche Ergänzung immer wichtiger. Carnosine ist völlig sicher und absolut ungiftig, selbst in Dosen von 500mg per Kilogramm Körpergewicht in Tierstudien (Quinn PJ et al., 1992). Es ist besonders vorteilhaft, dass Carnosin selbst in hohen Dosen sicher ist, da der Körper dann geringere Mengen an Carnosin neutralisieren würde. Das Enzym Carnosinase (Quinn PJ et al., 1992) muß mit einer größeren Mengen an Carnosin versorgt werden, als es schließlich zu neutralisieren vermag, um für den übrigen Körper ausreichend freies Carnosin verfügbar zu haben.
Für das Altern werden eine ganze Reihe verschiedener Mechanismen angenommen. Folglich muss ein Agenz entlang einer Vielzahl physiologischer Vorgänge geführt werden, um diese schließlich kontrollieren zu können. Die Wissenschaftler beschreiben Carnosin als „multipotent“ – das heisst aktiv auf verschiedensten Wegen, in vielen Geweben und Organen (Hipkiss AR, Preston JE et al., 1998). Dieses „multipotente“ lebensaktivierende Potential stellt Carnosin auf eine Stufe wie CoQ10 als einen Eckpfeiler für lebensverlängernde Nahrungsergänzung.

Biologische Verjüngung
Es ist bekannt, dass unsere Zellen im Laufe des Lebens nur eine begrenzte Fähigkeit zur Teilung besitzen. Menschliche fötale Fibroblasten (Vorstufen der Fibrozyten (spindelförmige Zellen des Bindegewebes)) teilen sich nicht mehr als etwa 60 bis 80 mal in Laborkulturen. Bei jungen Erwachsenen haben die Fibroblasten noch 30 bis 40 Zellteilungen vor sich, während in höherem Alter nur noch 10 bis 20 übrig bleiben.

Diese begrenzte Fähigkeit der Zellen sich durch Teilung fortzusetzen wird als die sog. Hayflick-Grenze bezeichnet, benannt nach dem Wissenschaftler, der diese Grenze vor einigen Jahrzehnten entdeckte (Hayflick L et al., 1961; Hayflick L, 1965). Im Zusammenspiel mit den Telomeren, die die Zellteilungen quasi zählen, bildet die Hayflick-Grenze das Lebensende auf zellulärer Ebene. Mit jeder Zellteilung verringert sich die Zahl der möglichen Teilungen, bis diese schließlich am Ende angelangt ist und stirbt.

Wenn kultivierte Zellen die Hayflick-Grenze erreichen, dann teilen sie sich weniger oft und nehmen auffallende irreguläre Formen an. Sie ordnen sich nicht mehr in paralleler Formation, nehmen eine granulare Form an und weichen von ihrer normalen Größe und Form ab (McFarland GA et al., 1994). Diese gestörte Erscheinung wird als der alternde Phenotyp bezeichnet. Sie kündigen sich im Zwischenstadium der zellulären Alterung an, das noch bis vor kurzem als irreversibel galt. (siehe dazu den Artikel „Carnosin und Zellalterung“ in dieser Ausgabe).
In einer bemerkenswerten Reihe von Experimenten haben Wissenschaftler an einem Australischen Untersuchungsinstitut zeigen können, dass Carnosin die Zellen verjüngt, wenn sie sich dem Alterungsstadium nähern (McFarland GA et al., 1999; McFarland GA, 1994). Die Wissenschaftler kultivierten menschliche Fibroblasten (Bindegewebezellen) aus der Lunge und der Haut. Fibroblasten die bereits eine ganze Reihe von Teilungen durchlaufen hatten, bekannt als „Spätpassierer“, zeigten sich unorganisiert und irregulär bevor sie sich teilten. Fibroblasten mit Carnosin lebten länger und zeigten ein jugendliches Aussehen und Wachstumsansatz.
Das besondere an der Fähigkeit des Carnosin ist, das es die Anzeichen an der Schwelle des Alterns umzukehren vermag. Wenn die Wissenschaftler „Spätpassierer“-Fibroblasten in ein carnosinhaltiges Medium übertragen, dann zeigen diese eine verjüngte Erscheinung und häufig eine erhöhte Fähigkeit zur Teilung. Sie wuchsen wieder in ihren ursprünglichen Anordnungen junger Fibroblasten und zeigten ein einheitliches Erscheinungsbild. Wurden die Fibroblasten jedoch in das carnosinlose Medium zurückgesetzt, dann zeigten sich alsbald wieder die Zeichen des Alterns.
Die Wissenschaftler tauschten die „Spätpassierer“-Fibroblasten wiederholte Male zwischen carnosinhaltigem und carnosinlosem Medium aus. Jedesmal beobachteten sie, dass das carnosinhaltige Medium innerhalb von Tagen den jugendlichen Phenotyp erstehen ließ, während das carnosinlose Medium den alternden Phenotyp hervorbrachte.
Das carnosinhaltige Medium verlängerte zudem das Lebensalter, selbst bei alten Zellen. Die Zahl der PD’s, der Popupaltionsverdoppelungen liefert ein ausgezeichnetes Maß zur Messung der Zellteilungen. Wenn „Spätpassierer“-Fibroblasten der Lunge nach 55 PD’s (Populationsverdoppelungen) in das carnosinhaltige Medium gebracht wurden, dann lebten sie von 69 bis 70 PD’s, verglichen mit 57 bis 61 PD’s der Fibroblasten ohne Carnosin-Zugabe. Hinzukommt, dass die ins carnosinhaltige Medium verbrachten Fibroblasten eine Gesamtlebensspanne von 413 Tagen erreichten, verglichen mit 126 bis 139 Tagen der Kontroll-Fibroblastenen. Carnosin vergrößerte die chronologische Lebensspanne weitaus stärker als die PD’s in den australischen Experimenten.

Wenn Zellen aus dem carnosinhaltigen Medium schließlich das Stadium der Zellalterung erreichen, dann bewahren sie dennoch ein normales oder wenigstens geringeres Alterungsstadium. Die Fähigkeit von Carnosin den jugendlichen Phenotyp bewahren oder wiederherstellen zu können läßt vermuten, das es helfen könnte, die zelluläre Homöostasis (Aufrechterhaltung des sog. Inneren Milieus des Körpers) zu erhalten.

Zwei japanische Studien demonstrieren die Fähigkeit von Carnosin, kultivierte Fibroblasten stabilisieren und schützen zu können. Die erste Studie zeigt, dass Carnosin einen Faktor namens Vimentin zu stimulieren vermag, der wiederum die Robustheit der Fibroblasten fördert. (Ikeda D et al., 1999). Vimentin ist ein strukturiertes Protein das den Fibroblasten und endothelialen Zellen Kraft und Stabilität verleiht.
Die zweite japanische Studie zeigt, dass Carnosin die Integrität von Rattenfibroblasten in einem mangelhaften Medium zu bewahren vermag (Kantha SS et al., 1996). Die Fibroblasten im mangelhaften Medium verloren bereits nach einer Woche ihre karakteristische Form, während die Fiboblasten im carnosinhaltigen Milieu ihre gesunde Erscheinungsform bewahrten. Nach vier Wochen zeigten die Fibroblasten aus dem carnosinhaltigen Milieu nach wie vor ihre zelluläre Integrität, während die anderen nicht länger lebensfähig waren.
Diese Studie untersuchte weiter das 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OH dG) Niveau, ein Marker für oxidative Schädigungen an DNA an Fibroblastenkulturen mit und ohne Carnosin. Dabei fanden sie heraus, dass Carnosin das 8-hydroxydeoxyguanosin Niveau in den Fibroblasten nach vier Wochen auf signifikante Weise zu reduzieren vermochte. Der Oxidation von DNA wird ein wesentlicher Anteil nicht nur an der zelluläreren Alterung, sondern auch an der Krebsentstehung zugeschrieben und es scheint, als müßte 8-hydroxydeoxyguanosin tatsächlich als Marker für Krebsrisiko gesehen werden (Kasai H, 1997).
Der revitalisierende Effekt von Carnosin auf kultivierte Fibroblasten könnte eine Erklärung für die verbesserte post-chirurgische Wundheilung bei entsprechendem Carnosinniveau geben. Eine andere japanische Studie zeigt, dass Carnosin die Granulation unterstützt, ein Heilungsprozess, bei dem proliferalisierte Fibroblasten und Blutgefäße temporär einen Gewebedefekt ausfüllen (Nagai K et al., 1986). Eine brasilianische Studie zeigte, das sich das Granulationsgewebe bei Ratten unter extra Carnosingaben auf einem höheren Niveau der Kollagensynthese schneller entwickelte und festigte (Vizoli MR et al., 1983). Die japanische Studie lieferte auch den Beweis dafür, dass Carnosin das regenerative Potential des Körpers wiederherzustellen vermag, wenn dieses durch herkömmliche Medikamente unterdrückt worden war.

Kann der verjüngende Effekt von Carnosin auf Zellen und Zellkulturen auf den gesamten Organismus übertragen werden? Vergleichbare Antialterungseffekte wurden jetzt bei Mäusen festgestellt. Eine rezente russische Studie untersuchte die Wirkung von Carnosin auf die Lebensspanne und Alterungsindikatoren bei Mäusen in fortgeschrittenem Alterungsstadium (Yuneva MO et al., 1999; Boldyrev AA et al., 1999). Eine Hälfte der Mäuse erhielt beginnend im Alter von 10 Monaten zusätzliche Gaben von Carnosin im Trinkwasser. Dabei erweiterte sich die Lebensspanne im Durchschnitt um 20%, verglichen mit den Mäusen ohne Carnosinzugaben.

Carnosin konnte zwar nicht das 15 monatige maximale Lebensalter der alterungsbeschleunigten Mausgruppe übertreffen, aber es erhöhte deutlich die Zahl der Mäuse, die bis ins hohe Alter überlebten. Von den Mäusen, die die zusätzlichen Carnosingaben erhalten hatten, erreichten etwa doppelt so viele das reife Alter von 12 Monaten gegenüber den Mäusen, die keine zusätzlichen Carnosingaben erhalten hatten. Gleichzeitig zeigten die gemessenen Alterungsindikatoren in diesem hohen Alter von 10 Monaten ein wesentlich günstigeres Ergebnis.


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Carnosin verbesserte deutlich das gesamte Erscheinungsbild der alten Mäuse, deren Fell und Farbe wesentlich stärker an das der jungen Mäuse erinnerte. Mäuse, die mit weiter erhöhten Carnosingaben behandelt wurden, hatten ein glänzendes Fell (44% gegenüber 5%), während gleichzeitig deutlich weniger Hautgeschwüre zu verzeichnen waren (14% gegenüber 36%). Auf Haarverlust und Haarstruktur jedoch schien Carnosin keine Auswirkung zu haben. Dagegen konnte Carnosin eine deutliche Reduzierung spinaler lordokyphosis (Krümmung der Wirbelsäule) und periophtalmischer Schädigung (Schädigungen im Augenbereich) bewirken, eine beeinträchtigte corneare Opazität (Durchlaßgrad einer einfallenden Lichtintensität der Hornhaut des Auges) jedoch nicht beeinflussen.
Der größte Kontrast zwischen behandelten und unbehandelten Mäusen war jedoch in ihrem Verhalten zu beobachten. Nur 9% der unbehandelten Mäuse zeigten das normale Reaktionsverhalten, verglichen mit 58% der mit Carnosin versorgten Mäuse.
Die Untersucher maßen des weiteren biochemische Indikatoren im Zusammnehang mit der Hirnalterung. Die Hirnmembranen der mit Carnosin versorgten Mäuse zeigten ein deutlich niedrigeres Niveau von MDA (Malondialdehyd), ein hochgiftiges Produkt des Lipidstoffwechsels der Membranen. Die MAO-B (monoamino-oxidase B) Aktivität war bei den mit carnosin behandelten Mäusen um 44% niedriger, was die Aufrechterhaltung eines Dopaminstoffwechsels anzeigt. Die Glutamatbindungen an den zellulären Rezeptoren verdoppelten sich nahezu in der mit Carnosin versorgten Gruppe. Da Glutamat (u.a. Ausgangsstoff für Glutamin) einer der wichtigsten aktivierenden Neurotransmitter ist, könnte dies das wesentlich natürlichere Reaktionsverhalten der mit Carnosin gefütterten Mäuse erklären.

Diese Studie zeigt, dass Carnosin die meisten der messbaren Größen für das gesamte Erscheinungs- und Verhaltensbild, physiologische Gesundheit, Verhalten, Biochemie des Hirns als auch die erweiterte Lebensspanne bei alternden Mäusen verbessert. Die Untersucher kommen damit zu dem Schluß, dass mit Carnosin versorgte Mäuse den physiologischen Vorgängen des Alterns gegenüber als resistenter bezeichnet werden können (Boldyrev AA et al., 1999).

Protein Carboxilierung
(Katalysation von Eiweißmolekülen durch Einführung von CO2)
Der Grund dafür, dass ältere Menschen – und Tiere – anders aussehen als die Jungen, hat mit Veränderungen in den Proteinen des Körpers zu tun. Die Proteine sind wohl die verantwortlichsten und wichtigsten sog. Bausteine des lebenden und funktionierenden Körpers, so dass deren Schädigungen derartig dramatische Auswirkungen auf Funktion und Aussehen hervorzurufen vermögen. Viele Untersuchungen des letzten Jahrzehnts konzentrieren sich auf Proteinmodifikation als einer der Hauptursachen für das Altern und die damit oft verbundenen degenerativen Erkrankungen. Die Modifikationen resultieren aus Oxidation (und durch Freie Radikale) und Prozessen wie der Glykolisierung (Protein-Zucker Reaktionen).

Modifierte Proteine kumulieren wenn wir altern, während das Carnosinniveau gleichzeitig verringert. Hat ein Protein erst einmal modifiziert, dann hat es seine Fähigkeit zu normaler Funktion verloren. Je mehr Proteine dieses Stadium erreicht haben, um so größer wird die Gefahr altersbedingter Erkrankungen.
Der für eine destruktive Proteinmodifikation anfällige Teil ist die Carbonylgruppe des Proteins. Die Akkumulation von Proteinen mit Carbonylgruppen ist ein molekularer Indikator für die Zellalterung. Besonders im letzten Drittel des Lebens nimmt das Carbonylniveau der Proteine stark zu, ja potenziert sich in vielen Spezies und Geweben. Beim Menschen tritt die Carbonisierung erst im späteren Leben ein. Zu diesem Zeitpunkt haben die abweichenden Proteine auf fast alle Aspekte zellulärer Funktion ihre schädigende Auswirkung. (Stadtmann ER et al., 2000).

Viele Stoffwechselwege der Proteinmodifikation produzieren Carbonylgruppen, einschließlich der Oxidation von Aminosäureseitenketten, der Glykolisierung, der Reaktionen mit Aldehyden und lipiden Peroxidationsprodukten (Berlett BS et al., 1997); Stadtmann ER et al., 2000, 1992). Die der Proteinmodifikation zugrunde liegende Komplexität von Mechanismen erhebt dieses Problem über eine einfache Behandlungslösung mit Antioxidanzien. Hier ist ein multipotentes Agens nötig, dessen biochemisches Profil dieser Matrix von Mechanismen entspricht. Hier scheint Carnosin wahrlich das vielversprechendste Spektrum an Wirkungsmechanismen gegen die Proteinmodifikation zu bieten.

Carnosin richtet sich durch seine antioxidativen und antiglykolisierenden Wirkungen, seine Fähigkeit zur Neutralisierung von reaktiven Aldehyden und der Chelatisierung von Metallen sowie der Lipidperoxidation gegen die Hauptauslöser einer Proteincarbolisierung. Carnosin entspricht den Eigenschaften der Proteincabolisierung in einem Maße, dass man sich zu der spekulativen Feststellung hingerissen fühlt, die Evolution selbst hätte das Carnosin speziell für diese Aufgabe geschaffen, um unsere Proteine vor Carbolisierung und anderen schädlichen Modifikationen zu bewahren.
Ein ausgezeichnetes Beispiel für das breitgefächerte Spektrum von Carnosin zum Schutz vor Proteinmodifikation wird uns durch MDA (Malondialdehyd) geliefert. Dieses giftige Produkt der Lipidperoxidation verursacht Proteinmodifikation, Überkreuzbindungen, Glykolisierung und AGE-Bildung (Burcham PC et al., 1997).

Carnosin hindert MDA an der Carbolisierung von Albumin (Hauptprotein des Serums) und Kristallin (aus vier Fraktionen bestehendes Eiweiß der Augenlinse, das ein unlösliches Albuminoid enthält) und zwar in konzentrationsabhängiger Weise. MDA glykolisiert Albumin was zu Überkreuzbindungen und Endprodukten der Glykolisierung (AGE) führt, aber durch Carnosin verhindert werden kann.

Schutzeffekt von Carnosin vor Proteinkarbolisierung, Überkreuzbindungen und AGE-Bildung. NA = Nicht anwendbar (in der Studie nicht gemessen)
Glykolisierung und AGE-Bildung
Einer der Prozesse der die Carboxilierung der Proteine verursacht, die Glykolisierung, wird selbst als die Hauptursache für das Altern und degenerative Erkrankungen angesehen.
Glykolisierung tritt auf wenn Proteine mit Zuckern reagieren. Es wird dann durch eine Reihe von Reaktionen einschließlich Oxidation, fortgeschrittene Glykolisierung (AGE) gebildet.
AGE fördert den Alterungsprozess und ist die Ursache für degenerative Erkrankungen. Dies verwundert nicht, wenn wir uns vor Augen halten, das die AGE-Bildung vergleichbar ist mit der Braunfärbung von Nahrungsmitteln – ein unumkehrbarer Prozess. Wenn Proteine zu AGE kumulieren, dann färben sie sich braun. Die AGE-Bildung läßt die Proteine fluoreszieren und führt die Überkreuzbindung bis zu dem Punkt, da der Körper sie nicht mehr abzubauen vermag. Wenn sich AGE bildet, dann verliert das Gewebe seine Farbe und Elastizität und das Organsystem beginnt zu degenerieren. Zum Beispiel wird AGE heute als ein wesentlicher Faktor im Zusammenhang mit Artheriosclerose (Bierhaus A et al., 1998), Katarakten, der Alzheimer Krankheit (munch G et al., 1998) und dem Elastitzitätsverlust der Haut (siehe „Haut und Altern“ in dem Artikel „Carnosin und zelluläre Alterung“ in dieser Ausgabe) gesehen.

AGE and RAGE
Die Hauptbindungsstelle für AGE wird oft mit RAGE (Rezeptor für AGE) bezeichnet. Die Bindung von AGE an RAGEs führt zu zellulärer Aktivierung und intrazellulärer oxidativer Belastung, was zur Produktion von Zytokinen (von einer Vielzahl von Zellen gebildete und sezernierte Substanzen, die als interzelluläre Mediatoren zur Aktivierung von Zellen beitragen), sowie zu Wachtums- und Übertragungsfaktoren wie dem atomaren Faktor kappa beta führt (Schmidt AM et al., 1999).

AGE-Bindung an RAGE führt zu Selbstvergrößerung. Je mehr AGE sich an RAGE bindet, desto mehr RAGE-Rezeptoren entstehen. Dies verursacht eine „positive Feedbackschleife“ und führt zu sich ausbreitenden Wellen zellulärer Aktivität und Gewebeschädigungen (Schmidt AM et al., 1999).

Die Folgen der Entdeckung von RAGE nimmt revolutionäre Züge an, wenn man sich vor Augen hält, dass Beta-amyloid, das senile Plaquematerial der Alzheimer Krankheit, ebenfalls mit den gleichen Effenkten an RAGE bindet (Yan SD et al., 1996). Wissenschaftler wissen bis heute nicht, wie auf welche Weise AGE und Beta-amyloid im Hinblick auf die RAGE-Stimulierung bei der Alzheimer Krankheit zusammenarbeiten.

AGE zeigt seine schädigende Wirkung auf zwei Ebenen. Am deutlichsten ist die physische Beeinträchtigung der Proteine, der DNA und der Lipide durch Veränderung ihrer chemischen Eigenschaften. Sie fungieren als zelluläre Signale, indem sie, wenn sie ihre zelluläre Bindung eingehen, eine Kaskade destruktiver Vorgänge auslösen (siehe den Zwischentext mit dem Titel „AGE und RAGE“). Die Folge ist eine bis zu 50-fache Zunahme an Freien Radikalen. Oxidative Belastung wird oft als fixierte AGE-Bildung bezeichnet, ein gefährlicher Kreislauf von oxidativer Belastung und AGE-Kumulation.

Carnosin ist bei weitem das sicherste und wirksamste natürliche Antiglykolisierungsagens.Eine Vielzahl von Untersuchungen mit breitgefächerten experimentellen Modellen demonstrieren, dass Carnosin die Proteinglykolisierung und die AGE-Bildung verhindert (siehe Tabelle).
Durch die strukturelle Ähnlichkeit mit den Glykolisierungagentien die die Proteine angreifen, wird Carnosin gern als „ausgewählter Erlöser“ gesehen. Wenn Carnosin glykolisiert wird, dann bewahrt es die Proteine vor dem gleichen Schicksal. Glykolisiertes Carnosin ist nicht mutagen im Gegensatz zu Aminosäuren wie Lysin, die durch Glykolisierung mutagen entsprechend des bekannten Ames-Test wird (Hipkiss AR, Michaelis J, Syrris P, et al., 1995).
Carnosin unterbindet nicht nur die Bildung von AGE, es kann auch die normalen Proteine vor der giftigen Wirkung des sich bereits gebildeten AGE. Belegt wurde diese Erkenntnis durch ein elegantes Experiment am King’s College der Universität von London (Brownson C et al., 2000; Hipkiss AR et al., 2000). Die Wissenschaftler setzten ein Glykolierungsagens mit dem Namen Methylglyoxal (MG) ein, das mit dem in Körperproteinen vorkommenden Lysin und Arginin reagiert.
Die Wissenschaftler verwendeten MG um Ovalbumin (ein Protein aus dem Eiweiß des Hühnereies). Dieses produzierte eine braun gefärbte Lösung vergleichbar dem Effekt der Glykolisierung. Sie brachten das glykolsierte Albumin mit einem normalen Protein, dem A-Kristallin aus der Linse des Auges, zusammen. Das glykolisierte Albumin bildete Überkreuzbindungen mit dem Kristallin. Mit Zugabe von Carnosin konnte diese Überkreuzbindung jedoch verhindert werden.
Die Studie zeigt, dass Carnosin die Übertragung auf gesunde Proteine verhindern kann. Weiterhin wurden Beweise dafür gefunden, dass Carnosin mit ihnen reagiert und sogar in der Lage ist, Carbonylgruppen aus glykolisierten Proteinen zu entfernen. Diese Studie demonstriert den einmaligen Drei-Stufenschutz von Carnosin gegen eine Anhäufung von zu Schaden gekommenen Proteinen: Carnosin schützt vor Proteincarboxilierung, hindert beschädigte Proteine daran, gesunde Proteine zu infizieren und unterstützt das proteolytische System (Abbau von Proteinen und Peptiden durch hydrolytische Spaltung der Peptidbindung mit Freisetzung der Aminosäuren), bei der Beseitigung von schadhaften und unbrauchbaren Proteinen.

Genomschutz
Die DNA (Desoxyribonukleinsäure – DNS) ist in den Chromosomen organisiert, wobei jedes von ihnen eine entsprechend strukturierte Doppelhelix bildet, die die Gene enthalten. Oxidative Belastungen verursachen in den Chromosomen Brüche und andere Abweichungen und führen mit zunehmendem Alter zu Verklumpungen. Ein faszinierendes Experiment zeigt die paradoxen Wirkungen von Antioxidanzien auf oxidativ geschädigte Chromosomen (Gille JJ et al., 1991). Diese Studie setzt eine Hyperoxie (Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckes in Blut und Körpergeweben) ein, ein Ausgetztsein an nahezu reinen Sauerstoff (90%) als einen physiologisch natürlichen oxidativen Faktor. Hyperoxie generiert an genau den Stellen freie Radikale, wo sich diese im Laufe des Lebens normalerweise bilden.
Die Wissenschaftler untersuchten die Fähigkeiten verschiedener Antioxidanzien – einschließlich Vitamin C, N-Acetylcystein (NAC), Vitamin E, Carnosin und eine Form von Glatathion – um auf diese Weise die Chromosomen in den Ovarien chinesischer Hamster vor oxidativer Schädigung zu schützen. Einige der getesteten Antioxidanzien agierten jedoch pro-oxidativ: Sie erhöhten die oxidative Schädigung und verschlimmerten die Auswirkungen der Hyperoxie. Es ist dies ein wohlbekanntes Phänomen, dass sich einzelne Antioxidanzien manchmal im Körper zu Pro-oxidanzien wandeln. Dies ist u. a. für Eingeweihte mit ein Grund, nicht nur ein Antioxidanz, sondern gleich eine ganze Palette davon zuzuführen. In dieser Studie konnte nur für ein Antioxidanz eine signifikante Verringerung der Schädigung der Chromosomen beobachtet werden und das war Carnosin. Zellkulturen ohne irgendeinen Zusatz von Antioxidanzien zeigten 133 chromosomale Abweichungen bei 100 Zellen. Carnosin verringerte dieses Schädigungsniveau um 2 Drittel auf nur 44 chromosomale Abweichungen bei 100 Zellen. Carnosin konnte 68% aller Zellen voll in Takt halten, verglichen mit nur 46% bei den Kontrollzellen.

Neurodegeneration
Die reiche Zufuhr an Oxygenium, Glukose, Membranlipiden und Metallen zum Gehirn könnte eine Erklärung dafür liefern, warum es normalerweise ebenfalls reichlich mit Carnosin versorgt wird. Carnosin sorgt für eine Herabsetzung von: oxidativen Belastungen, zu AGE führenden Protein-Zucker Interaktionen (siehe oben), Lipidperoxidationen sowie giftigen Kupfer- und Zinkbelastungen. Des weiteren wird die Fähigkeit des Carnosin zur Verjüngung alternder Zellen für die Langlebigkeit der Neuronen verantwortlich gemacht, da diese sich nicht zur Bildung neuer Zellen teilen. Wir wollen im Folgenden eine Übersicht über die die Neuronen schützenden Eigenschaften von Carnosin und zwar unter besonderer Berücksichtigung der Alzheimer Kranheit.

Hirnalterung und –degeneration sind markiert durch Proteincarboxilierung. Deshalb wurde kürzlich eine spezielle, höchst sensitive Untersuchung für Carbonylproteine entwickelt. Angewandt auf menschliches Hirngewebe, geht diese Untersuchung davon aus, das der Carbonylgehalt der Neuronen um ein mehrfaches höher ist, als bei Patienten der Alzheimer Krankheit sowie in Kontrollpersonen gleichen Alters (Smith MA et al., 1998).

Fortschritte in der Zellkulturtechnik erlauben es den Wissenschaftlern ertsmalig Neuronen über längere Zeiträume hinweg in Kulturen beobachten zu können. So haben Wissenschaftler der Universität von Kentucky ertmals diese Technik angewandt, um „das Altern im Experiment“ zu untersuchen (Aksenova MV et al., 1999). Sie fanden dabei heraus, dass der Proteincarbonylgehalt bereits eine Woche bevor sichtbare Veränderungen im Hinblick auf die Lebensfähigkeit von kultivierten Neuronen aus dem Hippocampus des Rattenfötus zu erkennen waren, zu steigen begann. An einem Punkt, an dem nur 10 bis 20% der Neuronen nicht mehr lebensfähig waren, hatte sich das Proteincarbonylniveau bereits verdoppelt und es zeigten sich in vielen Zellen mit hohem Carbonylniveau geschwollene, ungesunde Zellkörper.


Lipidperoxidation der Membran
Eine Hauptursache für oxidative Schädigungen und zelluläre Unterfunktion im Gehirn ist die Oxidation von mehrfach ungesättigten Lipiden in den Zellmembranen und ihren Ausläufern (Axonen). Diese Kettenreaktion verbreitet oxidative Schädigung und produziert höchst giftige Nebenprodukte wie HNE und andere Aldehyde die durch Carnosin vernichtet werden.
Es wird vermutet, dass die Produkte der Lipidperoxidation bei der Alzheimer Krankheit wichtigen Membranproteinen mit Signalfunktion sowie mit dem Transport von Ionen, Glukose und Glutamat ins Gehege kommen. Ihre Schwächung führt zu einer Depolarisation, zu Stoffwechseldefiziten, zu Vergiftungserscheinungen sowie erhöhter Verwundbarkeit gegenüber oxidativen Angriffen (Mark RJ et al., 1997; Butterfield DA, 1999).

Wie wir bereits gesehen haben, verhindert eine Carnosinzugabe die Lipidperoxidation bei Mäusen im fortgeschrittenen Alter. Eine andere Mausstudie testete die Wirkung von Carnosin bei Mäusen, die unter einem zweistündigen Elektroschock gehalten worden waren (Gulyaeva NV et al., 1989). Carnosin schützte die Gehirnzellen vor Schädigung durch die Produkte der Lipidperoxidation und erhöhte gleichzeitig die Durchlässigkeit der Zellmembranen. Es konnte des weiteren festgestellt werden, dass mit Carnosin vorbehandelte Mäuse eine um bis zu 85% geringere Konzentration von Produkten der Lipidperoxidation zeigten als die unbehandelten Mäuse und um 70% niedrigere Konzentration gegenüber den Mäusen, die keinen Elektroschock erhalten hatten. Die antioxidative Aktivität der Superoxiddismutase (SOD) lag bei den mit Carnosin versorgten Mäusen um das sechsfache höher. Das essentielle Phospholipidniveau der Membranen sank um 9% bei den unbehandelten Mäusen, während die Carnosinzugaben ihr Niveau um 26% erhöhen konnte.


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Die Kentucky-Studie konnte ebenfalls die Erkenntnisse früherer Studien in Bezug auf Zusammenhänge zwischen Proteinoxidation und verminderter Aktivität des Energieübertragungsenzyms Kreatinkinase, das gegenüber der Oxidation sehr empfindlich ist, stützen. Dies führt zu verringertem Energiemetabolismus im Gehirn – ein wesentliches Merkmal der Alzheimer Krankheit.
Tierversuche zeigen, das die Carboxilierung von Gehirnproteinen mit Störungen der Wahrnehmung und des Verhaltens im Zusammenhang stehen. Eine Untersuchung mit Mäusen im fortgeschrittenen Alter zeigte, dass das Proteincarbonylniveau im Cortex im Zusammenhang mit dem Schädigungsgrad der Wahrnehmungsfähigkeit steht, während das Niveau im Cerebellum mit Beeinträchtigung motorischer Funktionen im Zusammemhang steht (Forster MJ et al., 1996). Eine frühere Studie mit alternden Gerbils(?) zeigte erhöhtes Proteincarbonylniveau im Zusammenhang mit ausgedehntem Gedächtnisverlust (Carney JM et al., 1991, 1994).
Erregungsvergiftung und Schlaganfall
Eine vielen neurologischen Störungen zugrunde liegende Pathologie ist die Erregungsvergiftung. Sie wird verursacht durch exzessive Freisetzung durch oder einer exzessiven Sensibilität gegenüber Glutamat, einem wichtigen neuronalen Erregungsüberträger.
Erregungsvergiftung führt zu einer Kaskade von Vorgängen einschließlich zu Zelltod führender Membranpolarisierung. Oxidative Belastungen und Erregungsvergiftungen können sich wie in einem viziösen Zirkel sogar noch gegenseitig verstärken.
Es ist möglich, dass eine Erregungsvergiftung mit Komplikationen die Auswirkungen eines Schlaganfalles bestimmen. Im Hinblick auf die Alzheimer Krankheit haben Laborexperimente gezeigt, dass Beta-amyloid kultivierte Neuronen in den erregungsvergifteten Tod führen kann (Doble A, 1999).
Carnosin und Glutamat werden zusammen in presynaptischen Endungen im Gehirn gefunden.
Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass Carnosin die Zellen vor dem erregungsvergiftenden Tod zu schützen vermag, was die Annahme stützt, dass Carnosin dem gleichen Zweck in unserem Gehirn dient. Eine interessante russische Studie zeigt, dass Carnosin ausgesetzte Gehirnzellen von Ratten gegenüber dem erregungsvergiftenden Tod durch das Glutamatanalogon NMDA resistent sind (Boldyrev A et al., 1999).
Kupfer und Zink
Kupfer und Zink sind ein neurologisch zweischneidiges Schwert. Beide können nicht ohne einander auskommen und jetzt belegen neuere Untersuchungen an der Florida State Universität, das sie außerdem giftig sein können (Hornig MS et al., 2000). Ein abnormaler Kupfer-Zink-Stoffwechsel ist bei der Alzheimer Krankheit, beim Schlaganfall und vielen anderen Krankheiten mit neurologischen Komponenten beobachtet worden.
Kupfer und Zink sollen einen modulierenden Einfluß auf synaptische Transmissionen haben, werden jedoch mit den erreichten Konzentrationen bei ihrer Freisetzung an den Synapsen schnell zu Neurogiften. Das Gehirn muss diese metallischen Substanzen puffern, damit sie ihre Funktion ohne schädliche Nebenwirkungen vollziehen können. Neueste Untersuchungen mit Kupfer und Zink zeigen, dass Carnosin diese Pufferfunktion ausübt.

Kupfer, Zink und Alzheimer
Kupfer und Zink sind beide an der Beta-amyloid-Bildung und einer Reihe wichtiger Mechanismen beteiligt, die leicht giftige Auswirkungen haben können. Wenn Beta-amyloid kumuliert, wie es in Plaque-Ablagerungen zu beobachten ist, dann steigt die Giftigkeit gegenüber den Neuronen. Laborexperimente haben zeigen können, dass bereits geringste Mengen von Zink und speziell Kupfer zur Aggregation von Beta-amyloid führen.

Das für Alzheimer Patienten charakteristische leicht saure Milieu kann durch Kupferionen eine dramatische Steigerung der Aggregation von Beta-amyloid erfahren (Atwood CS et al., 1998). Entzündungen als Auslöser und Verstärker der Alzheimer Krankheit fördern gleichermaßen ein saures Milieu. Schlimmer noch: Säuregehalt, Entzündung und gestörter Energiemetabolismus
Zusammen mit der Krankheit können schnell zu einem erhöhten Kupfer und Zinkniveau und damit zu beschleunigter Plaque-Bildung von Beta-amyloid führen (Atwood CS et al., 1998).

In Anwesenheit von Kupferionen kann Beta-amyloid zur Entstehung von Hydrogenperoxyd führen und anschließend wieder mit Eisen- oder Kupferionen die Bildung von höchst giftigen Hydroxylradikalen auslösen. Zusätzlich bildet das Kupfer weitere Komplexe mit dem Beta-amyloid, was geradezu eine Potenzierung der Vergiftung bedeutet (Huang X et al., 1999).

Das Gehirn muss Kupfer und Zink puffern, um seine Funktionen ohne Vergiftung ausführen zu können. Neueste Untersuchungen zeigen, dass Kupfer- und Zinkvergiftungen durch Carnosin gepuffert werden können (Horning MS et al., 2000).

Wissenschaftler setzten Rattenneuronen physiologischen Kupfer- und Zinkkonzentrationen aus und die Neuronen starben, wohingegen bereits moderate Gaben von Carnosin die Neuronen vor den giftigen Auswirkungen dieser Metalle zu schützen vermochte (Horning MS et al., 2000).

Eine wahre Flut neuester Untersuchungspapiere zeigen die zentrale Rolle von Kupfer und Zink im Zusammenhang mit der Entstehung der Alzheimer Krankheit. Das Niveau dieser Substanzen ist Gehirn der Alzheimer Patienten erhöht, besonders aber in der Beta-amyloid-Plaque („senile Plaque“), welches die zentralen Verursacher dieser Krankheit sind (siehe auch den Zwischentext „Kupfer, Zink und Alzheimer“)

Ein Durchbruch zu neuen Erkenntnissen gelang einer Untersuchung, die zu der Entdeckung führte, dass Chelatbildner für Kupfer und Zink in der Lage sind Beta-amyoid-Ablagerungen in post-mortalen menschlichen Gewebemustern aus dem Gehirn von Alzheimer Patienten aufzulösen Cherry RA et al., 1999). Die Wissenschaftler schlossen daraus, dass „Agenzien, die speziell mit Kupfer- und Zinkionen Chelate bilden, jedoch Mg(II) und Ca(II) erhalten, von großem therapeutischem Nutzen zur Behandlung der Alzheimer Krankheit sein könnten“.
Carnosin entspricht diesen Anforderungen und besitzt daneben die Fähigkeit der pH-Pufferung und zur Neutralisation von Hydroxylradikalen. Nicht nur vermag Carnosin mit Kupfer und Zink Chelate zu bilden, sondern die Gegenwart von Kupfer- und Zinkionen vermag das Potential von Carnosin zur Neutralisierung der Superoxydradikale noch zu erhöhen (Gulyaeva NV, 1987).
Dies ist besonderns bedeutsam, da Beta-amyloid Endothelzellen (in den Wänden der Blutgefäße) im Gehirn besonders schnell zu schädigen vermag und bereits in niedrigen Konzentrationen oxidative Belastungen verursacht, speziell in der Form von Superoxydradikalen (Thomas T er al., 1996). Mikrovaskulare Schädigungen sind die Vorläufer für die Alzheimer Krankheit, die allen anderen pathologischen Erscheinungen vorangeht.

Eine Theorie zur Entwicklung der Alzheimer Krankheit behauptet, dass die beobachteten mikrovaskulären Schädigungen die eigentliche Ursache der Krankheit sind, da sie die Nahrungszufuhr für die Gehirnzellen beeinträchtigen (de la Torre JC, 1997). Ein Experiment mit Endothelzellen aus dem Gehirn der Ratte zeigt, dass Carnosin in der Lage ist, vor derartigen Schädigungen einen ausreichenden Schutz zu bieten. Wurde das Endothelium Beta-amyloid und einer physiologischen Carnosinlösung ausgesetzt, dann zeigten sich die Schädigungen an den endothelialen Zellen in deutlich verringertem Maße oder waren gänzlich verschwunden (Preston JE et al-. 1998).

Ein anderes Experiment das vom gleichen britischen Team durchgeführt worden war, konnte den Nachweis erbringen, das Carnosin in der Lage ist, endotheliale Gehirnzellen vor Schädigungen durch MDA (Malondialdehyd), einem giftigen Produkt der Lipidperoxidation, zu schützen. Carnosin verhinderte die Proteincarboxilierung und die Überkreuzbindung, während gleichzeitig zelluläre und mitochondriale Funktionen geschützt wurden (Hipkiss AR et al., 1997). Ein drittes Experiment zeigte, dass Carnosin diese Zellen ebenfalls vor Schädigungen durch Acetaldehyde als Alkoholabbauprodukte zu schützen vermag HipKiss AR et al., 1998).

AGE und Amyloidablagerungen (Plaque) Carnosin arbeitet entlang einer Vielzahl von Stoffwechselwegen und schützt in Laborexperimenten vor der schädlichen Wirkung von Amyloidablagerungen, unterstützt ihren Abbau und verhindert Ablagerungen von Amyloiden. ...


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